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《自然》王凌華/Humam Kadara合作團隊利用單細胞和空間轉錄組揭示肺腺癌的細胞起源

發布者:艾美捷科技    發布時間:2024-03-12     
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2024年2月29日,來自美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的王凌華教授和Humam Kadara教授的合作團隊在《自然》發表了標題為“An atlas of epithelial cell states and plasticity in lung adenocarcinoma.”的這一研究成果,在早期肺腺癌組織和癌旁區域發存在一群攜帶KRAS致癌基因突變的,KRT8表達陽性的肺泡中間態細胞,并證實了這種細胞最終可轉化為肺腺癌細胞。

 

肺癌是全世界癌癥死亡率最高的惡性腫瘤之一, 其中肺腺癌(Lung adenocarcinoma, LUAD)為最常見的組織學類型。雖然近年來早期檢測手段的進步使得越來越多的肺腺癌患者能夠得到早期診斷,但治療手段的預后效果仍然不夠理想,還亟需改善。單細胞測序技術的廣泛應用助力了癌癥研究,但已有的肺腺癌單細胞研究存在諸多不足,例如樣本數量和樣本類型有限,單細胞測序規模較小等。為找到新的治療方法和制定早期干預策略,我們需要深入了解肺腺癌早期發生發展的細胞機制。區域癌化模型是一個能夠有力解釋肺腺癌起源的模型。模型認為,在多種內外因素(吸煙,紫外線,基因突變,染色體變異等)的共同作用下,即使在沒有典型癌癥特征的組織區域,也可能存在基因組,轉錄組以及表觀遺傳組的分子水平改變的細胞。這些區域隨時間推移可能會發展成腫瘤。

 

鑒于此,通過對早期肺腺癌病人進行以腫瘤為中心的多點,梯度取樣,綜合利用單細胞測序及空間轉錄組等技術手段研究細胞狀態和腫瘤微環境的改變,將有助于理解肺腺癌發生的生物學機制,尋找新的治療靶點,并為肺腺癌的早期干預及新治療方法的開發提供依據。

 

美國德克薩斯大學MD安德森癌癥中心的王凌華教授和Humam Kadara教授的合作團隊在早期肺腺癌組織和癌旁區域發現了一群攜帶KRAS致癌基因突變且KRT8表達陽性的肺泡中間態細胞(KRT8+ alveolar intermediate cells,KACs)。通過和Jichao Chen教授合作,該團隊在基因工程小鼠模型中對肺泡上皮細胞進行了譜系標記和追蹤,并證實了KACs最終可轉化為肺腺癌細胞。這項突破性的研究不僅為開發針對早期肺腺癌的檢測和預防策略提供了新的啟示,也為推動在最早階段檢測甚至阻斷肺腺癌的發展開辟了新的研究方向。


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實驗設計和分析工作流程的示意圖概述


在這項研究中,研究人員收集了16名肺腺癌患者的63個組織樣本,包含16個癌樣本47個非腫瘤樣本(在距離腫瘤三個不同的空間位置梯度取樣),研究組對全部樣本進行了單細胞RNA測序,并對16個腺癌樣本進行了全外顯子組測序。這項研究工作是迄今為止關于早期未治療的肺腺癌在上皮細胞規模和整合數據類型上最大和最全面的單細胞研究。在鑒定出正常上皮細胞和腫瘤細胞后,研究人員首先刻畫了早期肺腺癌中腫瘤細胞的異質性及具有KRAS突變的肺腺癌獨特的轉錄特征。其次,更深入地分析揭示了腫瘤細胞,尤其是帶有KRAS突變的腫瘤細胞與正常上皮細胞之間的關系。結果顯示一種肺泡中間態細胞在腫瘤樣本中顯著富集,而且該種細胞的去分化水平顯著升高,提示了這群細胞與腫瘤細胞的密切關系。由于KRT8基因高表達是這種細胞的顯著特征之一,研究者將其命名為KACs(KRT8+ alveolar intermediate cells)。

 

通過使用基因工程小鼠模型,通過對單細胞RNA測序數據的分析以及免疫熒光染色技術分析,研究者證實了小鼠模型中存在表達特征與KACs相匹配的細胞類群并將其命名為小鼠KACs。進一步分析發現小鼠KACs的出現早于KRAS突變型腫瘤的出現,提示KACs可能是一種"前體中間態細胞"。通過對肺腺癌癌病人及小鼠的單細胞RNA測序數據的擬時分析,研究者推測KACs可能來源于2型肺泡細胞。

 

為了驗證該假設,研究者設計了能夠追蹤報告2型肺泡細胞來源(GFP標記)的基因工程小鼠,通過對GFP標記的細胞類群(2型肺泡細胞來源)進行單細胞測序分析,鑒定出了包括2型肺泡細胞 ,KACs細胞,1型肺泡細胞,以及腫瘤細胞的多種細胞群。研究者還利用GFP標記的2型肺泡細胞培養了類器官(organoids)并進行了多重免疫熒光染色分析, 實驗結果顯示煙草致癌物(Nicotine-derived nitrosamine ketone, NNK)處理組的類器官樣本具有更高的KACs特征基因的表達。這些結果驗證了KACs的2型肺泡細胞來源并顯示了NNK暴露與KACs高度相關,揭示了KACs和肺組織損傷以及腫瘤細胞生成的密切關系。

 

最后,研究者使用譜系追蹤(lineage tracing)技術來回答此項研究的最終問題:KACs是否能轉化成肺腺癌細胞。研究者使用免疫熒光染色技術分析了來自NNK暴露(處理組)、NNK暴露后8至12周(跟進觀察組)和腫瘤的樣本。通過對比小鼠三組樣本的免疫熒光分析結果,研究人員發現腫瘤樣本中絕大多數的細胞為2型肺泡細胞來源的,經過KACs細胞狀態(Krt8+Lamp3+)的細胞。此外,腫瘤樣本中Krt8(KACs的標記基因之一)蛋白表達信號增強。譜系追蹤模型小鼠的實驗結果驗證了2型肺泡細胞來源的KACs參與了肺腺癌細胞的產生。

 

這項大規模的多組學整合研究發現了KACs細胞在早期KRAS突變的肺腺癌中的重要作用,并使用轉基因工程小鼠模型系統性地驗證了KACs為來源于2型肺泡細胞的中間狀態細胞,在2型肺泡細胞參與肺損傷修復,補充1型功能性肺泡細胞的生物學過程中,參與了KRAS突變型的肺腺癌細胞的產生過程。這項研究揭示了肺腺癌發生過程和上皮細胞可塑性的重要聯系,為肺腺癌的預防和早期干預提供了潛在的研究靶點。

 

文章來源:

Guangchun Han, Ansam Sinjab, Zahraa Rahal et al,An atlas of epithelial cell states and plasticity in lung adenocarcinoma. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07113-9/figures/1


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